报道专家丨北京大学人民医院 许俊堂教授

　　整理丨渝小苏

　　 来源丨医学界心血管频道


　　肝素类药物是最早发现并且最常用的抗凝药物，其作为抗栓药应用于临床已有近80年的历史。然而，临床上有部分患者应用肝素后出现血小板降低，同时可伴发血栓形成的风险，甚至引起截肢及死亡风险。

　　2017年，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员、《中华医学杂志》编辑委员会组织国内专家，在参考国际相关文献的基础上，结合中国HIT的防治现状，撰写了我国首部《肝素诱导的血小板减少症中国专家共识》（2017）（以下简称《共识》）。在第二十九届长城国际心血管会议上，撰写专家之一，北京大学人民医院许俊堂教授对《共识》进行了介绍。


　　发生HIT，一定要警惕血栓形成

　　HIT是暴露于肝素类药物（包括普通肝素和低分子肝素，无论是预防、治疗或冲管）后免疫介导的血小板下降，伴血栓形成的比例为17%~55%。不同类型患者HIT的发生率略有不同，总体在＜0.1%~5%之间。

　　在使用肝素的患者中，之所以可能会发生血小板减少并形成血栓，与血小板4因子（PF4）密切相关。PF4是由血小板α颗粒合成的一种特异蛋白质，它能与肝素分子1：1结合形成复合物，刺激免疫细胞应答，产生HIT抗体。该抗体能与复合物结合为IgG-PF4-H，与血小板表面特异性IgG抗体受体结合，引起血小板持续活化及一系列反应。

　　简单而言，HIT中的血小板减少，是因为抗体结合的血小板被网状内皮系统吞噬，同时在血栓形成过程中被消耗。而血栓的形成主要是由于免疫反应激活凝血途径和内皮细胞，形成纤维蛋白血栓所致。

　　HIT的临床表现通常为：

　　血小板减少：需要强调的是，90%的HIT患者血小板计数下降至其基线值的50%以上，但是通常最低血小板计数都≥20×109/L，平均为55×109/L。也就是说，大部分HIT患者尽管出现血小板水平的显著下降，但并无严重出血的风险。

　　许教授强调：如果血小板特别低，反而可以排除HIT。根据从肝素给药到血小板计数下降的时间长短，可将HIT分为经典型、速发型、迟发型3种。

　　表1：不同类型HIT分类


　　血栓形成：这是HIT最值得警惕的并发症。血栓的类型以下肢深静脉血栓为主，占所有血栓种类的50%左右，此外有25%的血栓为肺栓塞，此外还有注射部位局部坏死、急性肢体缺血、急性血栓性卒中/心肌梗死等。

　　要注意的是，血小板减少和血栓栓塞的时间并不完全同步。少数患者血栓栓塞事件发生早于血小板计数减低（20%~25%）。因此，使用肝素患者，一旦出现血栓栓塞的临床表现，应尽早检查血小板数量。

　　急性全身反应：少数患者在静脉注射肝素30分钟后出现急性全身反应，表现为肌肉僵直、寒战、发热、大汗、呼吸困难、心动过速或血压升高等，严重者可导致心脏、呼吸骤停。特殊情况下，可并发弥漫性血管内凝血（DIC）。

　　此外，个别患者在使用肝素后发生全身性过敏反应，严重者可出现低血压和喉头水肿等临床表现。

　　诊断HIT，学会用4Ts评分

　　HIT的诊断多基于临床和实验室综合判断：患者存在肝素暴露史，伴血小板下降，可能合并血栓形成，HIT抗体多为阳性。由于临床上造成血小板减少的情况众多，可以应用4Ts评分对诊断HIT的可能性进行评估，辅助诊断。

　　4Ts评分由血小板减少的数量特征、时间特征、血栓形成类型以及是否存在其他血小板减少病因这4大要素构成。4项评分相加，根据得分多少确定HIT的临床可能性。

　　图2：4Ts评分

　　至于HIT的实验室检查，目前临床可采取HIT抗体检测辅助诊断。HIT抗体检测的敏感性＞95%，而特异性在50%~89%之间，因此若HIT抗体阴性，基本可排除HIT诊断，而阳性则可能存在一定程度的假阳性，可进一步检测IgG特异性抗体以确诊。

　　HIT的治疗：替代肝素治疗

　　HIT患者一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，特别是HIT伴血栓形成（HITT）或者存在继发性血栓风险的患者。

　　替代肝素抗凝的药物种类包括阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠、新型口服抗凝药等。当血小板≥150×109/L或恢复至基线水平时，可使用华法林或新型口服抗凝药。值得注意的是，若血小板水平未达到150×109/L的标准，切不可使用华法林，否则容易加重血栓形成的风险。

　　抗凝治疗的时限至少为1个月，若存在合并血栓，至少治疗3个月。

　　在治疗过程中，需持续监测血小板数量的变化，对血栓栓塞事件进行监测和处理。另外，尽管血小板数量偏低，但临床需一定避免预防性输注血小板。

　　小结

　　肝素诱导的血小板减少症是指暴露于肝素类药物后免疫介导的血小板下降，可伴血栓形成和急性全身反应。大多数HIT患者血小板计数下降至其基线值的50%以上，但是通常最低血小板计数都≥20×109/L。血栓形成以下肢深静脉血栓最为多见，临床上应予以高度警惕。

　　HIT的诊断以临床表现为主要依据，可参考4Ts评分、HIT抗体辅助诊断。

　　HIT一经诊断或者高度怀疑应立即停用肝素，并接受非肝素类抗凝药物治疗，抗凝时限与是否形成血栓相关。治疗过程中需持续监测血小板数量变化和血栓栓塞时间，避免预防性输注血小板。