安慰剂效应（placebo effect）使我们耳熟能详，但对反安慰剂效应（nocebo effect）了解不多。简单地说，反安慰剂效应就是当对一件事情的消极预期过于强烈，可能怕什么来什么。药物处方也会带来强烈的反安慰剂效应。如果患者对副作用的消极预期过强，可能会导致这种副作用的出现。在心血管治疗领域，他汀和β受体阻滞剂就是个例子。

　　他汀

　　对于他汀相关肌肉症状目前还存在较多的争论。随机对照试验（RCT）中，当患者不知道自己服用的是他汀还是安慰剂时，两组患者报告的肌肉相关不良事件发生率几乎相同[1-3]。而在观察性研究中，患者报告的他汀相关肌肉症状往往要比RCT中高的多[4，5]。

　　作为一名执业医生，我一直觉得事实更接近观察性研究的数据。然而，最近《柳叶刀》杂志上发表的ASCOT-LLA研究[6]告诉我自己的认识可能是错误的，简直是毁三观。这项研究发现，他汀相关肌肉症状可能并非来自肌肉，而是源于大脑。

　　ASCOT-LLA试验发现随机双盲阶段患者报告的肌肉相关不良事件发生率低于非盲法非随机阶段，差异有统计学意义（HR 1.41， CI 1.10–1.79; P=0.006）。也就是说，他汀治疗所伴随的肌肉相关不良事件大多数与他汀本身无关，而是由反安慰剂效应引起的。

　　GAUSS-3试验[7]也是一项两阶段随机试验，针对他汀不耐受患者设置了一个盲法的阿托伐他汀重启阶段。这项RCT中，略高于1/4的患者报告服用安慰剂时出现肌肉症状。

　　β受体阻滞剂

　　同样，反安慰剂效应也没有放过β受体阻滞剂。有些患者服用β受体阻滞剂时会认为将要出现增重、疲劳和短气等不良反应。男性可能还会担心出现阳痿。但事实上，β受体阻滞剂的许多不良反应也源自反安慰剂效应。

　　2013年英国的研究者发表的一篇系统综述[8]对13项盲法RCT进行了汇总分析，15，000名心衰患者被随机分配到β受体阻滞剂或安慰剂组。研究发现，在33种副作用中有28种在β受体阻滞剂组并没有比安慰剂组更常见，包括头痛、阳痿、体重增加、低血压和短气等；而β受体阻滞剂组中抑郁的发生率更低（P<0.01）；眩晕等副作用在β受体阻滞剂组比安慰剂组更常见。

　　同样，2002年发表的一项Meta分析[9]纳入了15项β受体阻滞剂相关试验，结果显示，β受体阻滞剂并没有显著增加疲劳、性功能障碍和抑郁症风险。

　　除了药物，还有……

　　除了药物，还有其他的因素也会带来「反安慰剂效应」，比如让无症状的房颤变成有症状的房颤。

　　我遇到一名患者，之前没有房颤，一次就诊时我发现他的心电图提示房颤。于是我问他感觉怎么样，他非常肯定地说“很好”。“真的很好吗？你的心电图显示是房颤”。这时，患者已经不像一开始那样自信心爆棚了。剩下的时间我一直在安抚他。然而并没有什么卵用。几周后，患者打电话过来说自己疲劳、气短。他的新症状有两个可能的解释：房颤本身引起的，或者是反安慰剂效应。这种情况我遇到不止一次了，我更认为是后者。

　　聊一聊「反安慰剂效应」

　　“Nocebo”（反安慰剂）一词来源于拉丁文“I shall harm”[我将受到伤害]，又名消极安慰剂或阴性安慰剂（negative placebo），最初由Kennedy在1961年提出，用以描述一种与安慰剂（placebo，I shall please）性质完全相反的效应[10]。对结果的消极预期可以引起反安慰剂效应，并产生相应的生理变化。2011年《科学-转化医学》杂志发表了英国牛津大学的一项研究，证实安慰剂与反安慰剂效应确可对大脑的某一特定区域产生作用，并对最终疗效产生积极或消极的影响。

　　反安慰剂效应在临床治疗和现实生活中普遍存在。在临床中，当患者对治疗或者药物持怀疑态度时可能出现反安慰剂效应，从而增加不良反应和/或降低治疗效果，有的患者还可能发生晕厥甚至猝死。2002年《美国医学会杂志》发表的一篇文章也提出，反安慰剂效应可能是引起某些药物不良反应的真正原因。有数据显示，大约有60%的癌症病人在接受化疗之前就会感到恶心，这也是“反安慰剂效应”在作怪。

　　反安慰剂效应常常将医生置于两难境地。我们在处方时必须提前告诉患者药物可能带来的副作用，但有时却会增加副作用的几率和强度。尽管如此，我们还是应该努力减小反安慰剂效应，和患者交流时恰如其分的组织语言，最大程度地确保医患双方的安全。

　　反安慰剂效应和安慰剂效应完美地证实了William Osler在1892年所提出观点的正确性——好的医生治疗的是疾病，然而伟大的医生治疗的是得病的患者。我们应该更关注“人”，而不仅仅是“病”。