耐药管理时间点前移——从发生临床耐药(生化学突破)时间点前移至发生病毒学突破时间点,再前移至病毒学应答不满意时间点(早期病毒学应答预测),将来,可能发生耐药时间点最终应前移至治疗起点,即预防耐药管理概念。

　　■ 预防耐药 ——在初始选择抗病毒治疗时就考虑如何降低耐药风险,延缓耐药发生。

　　■ 预测耐药 ——当已经开始应用一个低基因屏障、高耐药发生率的抗病毒药物治疗时,如何根据患者治疗中早期应答情况及时调整、改变现有治疗策略,以降低该药物治疗的耐药风险。

　　随着慢性乙型肝炎长期抗病毒治疗策略的实施,HBV对核苷(酸)类似物产生耐药的风险必将加大。同时,随着药物种类及其应用的增加,HBV耐药变异的形式也将增多。事实上,目前临床抗HBV治疗过程中耐药频出已成为我们必须面对的一个严肃而重要的“临床问题”,而在临床耐药管理过程中,耐药管理时间点前移的新观念已逐渐成为病毒学家和临床医师的共识。

　　目前耐药管理策略主要为预防耐药和预测耐药。当前预防耐药主要有两种治疗策略:(1) 初始治疗选择兼具强效和高耐药基因屏障、低耐药发生率的抗病毒药物单药治疗;(2) 初始治疗选择没有交叉耐药的两种以上抗病毒药物联合治疗。预测耐药即治疗路线图(roadmap)概念。

　　预防耐药

　　预防耐药除了从初始治疗的选择着手外,还需注意:(1) 理智应用抗病毒治疗,即选择合适的患者在合适的时机开始合适抗病毒治疗(包括选择合适的药物和方案);(2) 避免单药序贯治疗,防止因为单药序贯治疗导致后续治疗药物疗效下降、耐药风险上升,使长期乙型肝炎抗病毒治疗的选择受限;同时预防产生多药耐药的风险;(3) 避免选择存在交叉耐药的药物,以免限制未来治疗方案的选择。

　　从长期治疗必须预防或延迟耐药发生这一角度考虑,选择强效、低耐药的药物,即所谓高耐药基因屏障和(或)低耐药发生率药物(如恩替卡韦或替诺福韦)单药治疗为重要预防耐药方案。临床现有数据证明,90%的患者通过这一方案可达到长期持续抑制HBV复制的基本治疗目标。另一预防或延迟耐药发生的方法为联合治疗策略。目前临床研究数据显示,联合治疗方案可以降低耐药的发生。但通过联合治疗是否能达到增加抗病毒疗效,同时又降低(延迟)耐药发生的双重效果,迄今仍无明确答案和标准方法。值得商榷的是,起始联合一个高耐药基因屏障药物有无可能完全防止耐药的发生,将发生率由1%降到0?其次,如果证明这样的联合治疗更佳,进行这样的临床研究需要每组>1000例患者,是否值得?包括此类药物与干扰素的联合,怎样评估疗效增加又耐药减少发生,试验设计非常困难。

　　预测耐药

　　近来,根据替比夫定GLOBE研究的分析显示,治疗24周取得完全病毒学应答的患者,其2年治疗的耐药发生率低。如加上选择合适的患者,耐药发生率可降至2%~4%,由此,Keeffe等提出了治疗路线图(roadmap)概念,根据评估抗病毒治疗中的早期病毒学应答情况来指导下一步的临床治疗决策,通过调整并优化治疗方案,提高疗效,减少耐药发生。

　　但应提出,目前的治疗路线图概念和方案还远非一个完善和理想的优化方案。早期治疗应答和远期疗效的关系,不仅存在于目前乙型肝炎抗病毒治疗中,早在丙型肝炎治疗中已经观察到。丙型肝炎治疗中早期应答患者治疗的远期(仅1年预测疗程)结果是能够将HCV清除而治愈,但目前没有一种抗病毒治疗能够将HBV清除,且治疗方法为无限疗程的长期治疗。所以目前治疗路线图概念只提供并预测1~2年治疗的耐药发生情况。通过调整和优化的方法,其长期提高疗效,降低、延迟耐药的效果如何还须大量的循证医学证据来加以完善。因此,有学者认为,目前治疗路线图概念应用于耐药管理更接近为一个尝试或纠错的概念。

　　我们还应注意,根据治疗路线图概念和目前的临床数据表明,不同的乙型肝炎疾病状态,不同疾病阶段要用的调整优化的方案是不相同的。针对不同抗病毒效能和不同耐药基因屏障的不同核苷(酸)类似物,所采用的治疗路线图也是不一致的。如前所述,不同的调整时间点(12、24、48周),不同的HBV DNA检测下限值,不同的调整药物方案决定了治疗路线图应用过程上的个体化及优化的概念。根据耐药管理时间前移的概念,治疗路线图的管理耐药概念已将现行耐药干预的时间点前移了一大步,这对于低耐药基因屏障类的药物有其实际价值。通过运用路线图,我们至少可以筛选出一部分适合这类药物的患者,从而降低或延迟耐药的发生。但对于高基因耐药屏障药物的耐药管理,恐怕很难用路线图的概念和方法来加以实现。

　　早期“救援”治疗

　　已发生耐药患者的“救援”治疗时间点也已前移至仅有病毒学突破,而不是已发生临床耐药生物化学突破的时间点。具体“救援”治疗方案见表1。

　　■ 小结

　　从临床耐药管理的根本策略来讲,将管理和干预时间点前移到抗病毒治疗的起点,在我们启动抗病毒治疗时,考虑到减少、延迟耐药发生,选择合适的药物和治疗方案进行有效的耐药预防,这或许才是临床最有效、简便、可行的耐药管理方案。

　　表1 HBV耐药变异的处理策略

　　耐药类型 “救援”治疗策略

　　LAM耐药 加用ADV

　　换用2倍剂量的ETV(1.0 mg/d,但耐药变异发生率较LAM初治者高)

　　加用TFV(尚未被SFDA批准)

　　换用Truvada(TFV+FTC,尚未被SFDA批准)

　　换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)

　　ADV耐药

　　加用LAM或LdT或ETV(对未用过LAM者好)

　　换用Truvada或TFV(尚未被SFDA批准)

　　换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)

　　ETV耐药

　　加用ADV或TFV(后者尚未被SFDA批准)

　　换用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α(尚需循证依据)

　　LdT耐药

　　与LAM-R处理基本相同

　　多药耐药

　　对LAM+ADV的多药耐药 Truvada或TFV+ETV(尚未被SFDA批准)

　　对LAM+ETV的多药耐药 TFV或Truvada(尚未被SFDA批准)

（实习编辑：李杏）