内外环境双夹击，乙肝病毒变异没商量

　　达尔文在《物种起源》中提到：“进化”关键三要素是变异、遗传和自然选择，在这三者的洗礼下，直接导致物竞天择，新旧交替。人从“猴子”进化到“文明生物”的过程中，如果没有“变异”，人类至今仍整日就在找香蕉、抓虱子、撅着个红屁股四处闲逛。由此可知，变异并不可怕，世界上任何生物都会产生变异，这只是“进化”过程中必经的一步。

　　乙肝病毒是非常容易发生变异的。出于“传宗接代”的目的，乙肝病毒自我复制的速度非常快，大约每天可以生产1011-1013个病毒体后代。但是在生产期间由于没有质量检验员给乙肝病毒把质量关，因此疯狂复制的乙肝病毒经常发生错误的氨基酸配对，平均每10,000个碱基对可发生一个核苷错误，这些跟原来病毒“长得不完全一样”的病毒就发生了“变异”。因此，病患体内的乙肝病毒越多，复制越快，变异也越多。

　　虽然乙肝病毒的变异率比其他DNA病毒要高数万倍，但这些“变异”绝大多数不在关键位置上，这种自然变异的生物学意义不大，属于“变自己的异，让别人说去吧”的“自娱自乐”行为。

　　除了自然变异外，药物攻击或免疫系统抑制会导致乙肝病毒更容易发生变异，而且变异很可能发生在关键位点上。如果是针对药物攻击产生的变异，就会导致耐药，所以，并不是所有的变异都会导致耐药，但耐药一定是变异导致的。

　　病毒变异“闹革命”，推翻药物高压成耐药

　　乙肝病毒虽然很小，却包含着“五脏六腑”，包含着好几个“区域”。其中，P区是目前几个核苷酸类似物的“兵家必争之地”，它们通过抑制P区聚合酶的合成达到抑制乙肝病毒复制的目的。

　　乙肝病毒深谙“人不犯我，我不犯人;人若犯我，我必犯人”的道理，面对口服抗病毒药物对P区关键位点高密度、高频率的集中打击，乙肝病毒虽然不能直面迎敌，但聪明地采取了避其锋芒，改头换面的迂回政策。当一种药物长期“作用”于P区部位后，乙肝病毒“野生株”迫于“适者生存的压力”导致变异的发生。变异后的乙肝病毒会对药物结合的亲和力下降，甚至不能结合，结果药物就失去了对病毒复制的抑制作用，这就是我们通常所说的耐药，而此时的乙肝病毒则称为“耐药株”。

　　北京地坛医院的蔡皓东教授认为“乙肝病毒发生耐药是对外界环境变化的适应，就像我们在劳动时经常握锄把的手会磨出茧子，走路时脚和鞋子磨擦的部位会长出脚垫。”任何口服核苷酸类物都会发生耐药，只是发生的时间早晚而已

　　阻止病毒变异是不现实的，管理耐药的明智选择就是定期检测，尤其是在抗病毒开始后的24周(半年)时尽早加药，掌握病毒变异的第一手情报并及时采取措施，有利于解决耐药问题。

　　耐药升级三阶段，早发现、早控制、早解决

　　一个萝卜一个坑，一把钥匙一把锁，有问题自然也有解决方法。虽然耐药在乙肝治疗过程中是个问题，但它可防可治，医生已经有很多方法和经验能够很好地解决这个问题。

　　俗话说，冰冻三尺非一日之寒，耐药也是一个“进化升级”的过程，从初级的“基因变异”，逐渐演变成中级的“病毒学耐药”，最终修炼成了的“临床耐药”。根据追根溯源可知，在耐药发展的过程中就可以及时干预管理，不用傻等干坐眼瞅着耐药发生。

　　“基因耐药”是指在抗病毒治疗过程中体内乙肝病毒基因组产生了变异，形成新的耐药性病毒基因序列。在这个初级阶段，变异病毒株在人体内的含量很少，还属于毫不起眼的“少数派”。由于它们数量稀少、势力低微，只能通过病毒基因检测才能发现他们的存在。

　　但是不能小觑变异病毒株，它们是典型的野心家，绝不会放弃任何扩充自己势力的机会。从“基因耐药”阶段跨入“病毒学耐药”阶段的过程中，变异病毒株会持续不断地进行自我复制，导致血清中HBV DNA水平反弹至1×103～1×106拷贝/毫升之间，这时尚未造成肝功能异常和明显的肝脏组织学损伤。这个阶段变异病株已经完成了从“少数派”成长为实力不凡的“在野党”。虽然还没颠覆乙肝野生株的“执政地位”，但已经显现出后来居上的架势。

　　当变异株最终推翻了野生株的统治成功当家作主后，耐药发展到了“临床耐药”阶段。这时候，乙肝病人血液中的HBV DNA水平会反弹升至1×106拷贝/毫升以上，最终出现肝功能异常、肝脏组织学损伤。

　　“将敌人扼杀于摇篮之中”当然是最完美的歼敌策略，但是有鉴于在“基因耐药”阶段，变异株数量太少，很难找到敌踪进行围剿战。因此，我们可以退而求其次，在“病毒学耐药”阶段尽早进行干预，及时阻止“病毒学耐药”朝“临床耐药”的恶性方向发展。所以，在乙肝口服抗病毒期间，慢乙肝患者需要每3个月进行一次检测及随访，其中24周(半年)是关键时间点。如果连续2次以上检测，HBV DNA水平从治疗后的最低点上升了一个对数级(例如：从1×103拷贝/毫升上升到1×104拷贝/毫升)就可能产生了病毒学耐药，这个时候及时加药，就能预防真正耐药的发生，可以很好的解决耐药的问题。而如果24周(半年)时病毒依然在1×103拷贝/毫升以下，之后发生耐药的风险很低。比如拉米夫定，5年后有80%的患者乙肝病毒检测小于1×103拷贝/毫升，90%的患者出现e抗原血清转化，所有人的肝功能都恢复正常。

　　临床上医生一般建议在HBV DNA反弹到1×105拷贝/毫升以上再进行乙肝病毒变异株的检测，并且根据患者服用的药物，根据药物不同的变异位点进行基因检测。在没有条件检测病毒变异的医院，医生也可以根据患者血清ALT和HBV DNA的反弹情况判断病毒耐药的情况，再通过加药用无交叉耐药的药物来处理。

　　目前很多医生认为及时干预能有效地管理耐药问题，其中口服抗病毒开始后的24周(半年)是关键时间点。如果病毒水平下降地不够理想，及时加药能够很好地预防耐药问题，避免临床耐药的发生，提高抗病毒治疗的疗效。

　　其实，也不是所有的患者在接受口服抗病毒治疗的过程中都会产生耐药。4006研究10年随访结果证实，即使发生了拉米夫定耐药， 通过采取挽救加药治疗后，临床转归依然很好，而且超过六成以上的患者坚持了10年的单药治疗也未发生耐药。

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（责任编辑：张炯光）